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David Haller é um rapaz diagnosticado com esquizofrenia que passou os últimos cinco anos de sua vida em um hospital. Institucionalizado mais uma vez, David se perde na rotina estruturada da vida no hospital, e passa todo o seu tempo em silêncio junto à amiga Lenny, uma paciente cujo vício em drogas e álcool não diminuiu em nada seu otimismo. Mas a vida de David muda com a chegada de uma nova paciente: Syd Barrett. Atraídos um pelo outro, David e Syd compartilham um encontro surpreendente, depois do qual David enfrenta a possibilidade de as vozes que ele ouve não sejam exatamente produtos de sua imaginação.
A série está ligada à série de filmes X-Men, a primeira série de televisão a ser assim, e é produzida pela FX Productions e Marvel Television.