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Cansada da mesmice do seu dia-a-dia, Mary Alice decide tomar uma atitude radical e coloca um ponto final em sua rotina. Assim começa a série 'Desperate Housewives', com o suicídio da narradora, e a surpresa que sua atitude provoca nas amigas mais íntimas, as vizinhas da rua Wisteria Lane. A partir de agora, de seu único e exclusivo ponto de vista, inusitado e indiscreto, Mary Alice vê mais coisas do que quando estava viva, e compartilha com os telespectadores todos os segredos escondidos atrás das portas de cada uma das casas desse aparente subúrbio perfeito, especialmente os segredos de suas melhores amigas: Susan Mayer, uma ilustradora de livros infantis divorciada que cria a filha sozinha; Lynette Scavo, que abriu mão de uma carreira de sucesso na publicidade para cuidar da família; Bree Van De Kamp uma perfeccionista doentia que está prestes a ter sua família contra si; e por fim, Gabrielle Solis, uma ex-modelo sedutora que sempre consegue o que quer.