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Lizzie McGuire (Hilary Duff) é uma garota de 13 anos (no final da série, 16 anos) que atravessa o turbulento mundo da adolescência, abordado nesta série com tecnologias originais e um personagem animado que é o porta-voz do universo interior de Lizzie.
Enquanto ela enfrenta os conflitos próprios da adolescência, seu alter ego (representado por uma personagem animado) revela seus pensamentos e sentimentos. Tendo de lidar com uma mãe que se mete demais em sua vida, um pai que é desorientado com adolescentes na casa, um irmão só que se mete em encrencas e com seus inseparáveis amigos Miranda e Gordon, que sempre a colocam em alguma confusão.