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Fullmetal Alchemist Brotherhood conta a história dos irmãos Edward e Alphonse Elric, que ao tentar reviver sua mãe, usam-se da transmutação humana, forma obscura de alquimia. A transmutação fracassa e, como consequência, Alphonse perde seu corpo e Edward uma perna e um braço, este membro sacrificado para que a alma de Alphonse pudesse ser fixada a uma armadura. Os irmãos Elric então saem numa jornada em busca da Pedra Filosofal, que poderia fazer com que recuperassem o que haviam perdido com a transmutação humana mal sucedida. Para aproximar-se do seu objetivo Edward e Alphonse se dispõem a tornar-se um alquimista federal, conhecido como “cão do exército”. Marcado pelo uso de próteses mecânicas no lugar dos membros perdidos, Edward recebe o título de Alquimista de Aço. Junto de seu irmão, enfrenta os terríveis seres chamados homúnculos, que vorazmente buscam a Pedra Filosofal, e se vê numa conspiração que ameaça as vidas de milhões de pessoas.