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A história se desenvolve tendo Guile como protagonista, que forma uma espécie de "Liga da Justiça" com outros Street Fighters, incluindo Chun Li, Blanka, Ryu, Ken Masters e Cammy White, que combatem o crime da organização criminosa Shadaloo, comandada por M. Bison. A série contém elementos tanto da série de jogos quanto do filme live-action, seguindo principalmente o enredo do segundo. Alguns personagens da série de jogos Street Fighter Alpha também estão presentes, assim como Capitão Sawada do filme live-action. O personagem Gouken também faz aparição na série animada, assim como o time de Cammy, chamado Delta Red, sendo esses jamais vistos em outra mídia de Street Fighter que não os jogos.